La historia es la siguiente: Un malvado doctor esta usando una fórmula para la cual debe eliminar una gran cantidad de tiernos pollitos para elaborar la comida de KFC (Kentucky Fried Chicken).
Además ha raptado a Pamela Anderson, quien había ido a denunciar esto a televisión. Toad se percata de esto y se contacta con Mario y Luigi para el rescate, pero los hermanos sufren de una enfermedad producida por jugar demasiado Wii: la Wiitis. Es por eso que 2 tiernos pollitos, Nugget y Chickette, serán los encargados de rescatar a Pam.
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